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为夺取癌症提供战略,靶向疗法难奏效

文章作者:医学科学 上传时间:2019-09-18

研究小组通过识别食管肿瘤组织样本中2000多个基因突变说明了癌症的复杂性。研究结果显示,即使是不同区域的个体肿瘤也有各种各样的基因形态。发表于《自然遗传学》杂志上的研究结果有助于解释为什么靶向治疗特定基因无法治愈癌症。外科医生在做活体检查时,只可以检查出肿瘤多样性的一部分,与此同时,癌细胞的形态又发生了变化。研究小组负责人称:“肿瘤并不是单一的疾病,是多种疾病同时病发到一个人身体上,肿瘤中有无数的细胞,每一个细胞都是不同的。”该研究团队的研究对象是食道癌患者,一种非常难治的疾病,食道癌的五年存活率仅有20%。为了创建基因突变目录,研究小组从13位病患体内提取了51种肿瘤样本输入电脑,通过复杂的计算,他们分析了表观遗传学,也就是基因和过程,癌细胞影响基因的活动。通过这种技术,研究员们发现了2178基因突变样本,其中多种变化都与癌症的发展相关,此次发现的重点是,只在某些区域发现了重要的基因突变,证明了癌细胞的复杂性。这一研究也证明了,使用单一活体检查癌细胞的不准确性,而这正是临床使用的方法。“此次试验是同一病人肿瘤易变性,多样性的前沿性研究,也是首次从不同领域观察遗传变化的研究。”为了整合多样的数据,研究小组还发展了精确的计算方式。展望未来,研究小组希望他们的试验可以运用于其他癌症,探索基因检测和表象遗传变异的重要意义。抗癌工作正在进心中,个性化制定抗癌方案势在必行。“试验证明肿瘤异质性是癌细胞耐药的关键,也是阻挡治疗晋城的最大阻碍,在这种情况下,破译基因的多样性可以为进一步个体化治疗方案提供策略。”

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近日,来自美国希德斯-西奈医疗中心(Cedars Sinai Medical Center)研究人员的一项新研究在食管肿瘤组织样本中鉴定出超过2,000个遗传突变,在阐明了癌症复杂性的同时,他们的研究结果显示甚至是在同一肿瘤组织的不同区域,不同的肿瘤细胞也有着大相径庭的遗传模式。

美国Cedars-Sinai医院的研究人员在食道癌组织样品中发现了超过2000个遗传突变,从中详细解释了癌症复杂性,这些发现表明即使是单个肿瘤的不同区域,也具有不同的遗传模式。

该研究对应的论文发表在最新出版的NatureGenetic上。该研究在一定程度上解释了为什么根据特定遗传缺陷设计的靶向疗法战胜癌症是如此困难。对患者的肿瘤进行单次活检之后,外科医生仅仅可以解码部分肿瘤细胞的遗传变异。除此之外,肿瘤组织在生长过程中会不断地改变他们的区域构成,这也在极大程度上为癌症的靶向治疗带来了障碍。

这一研究成果公布在Nature Genetics杂志上,将有助于解释通过靶向一个特异性遗传缺陷,为何很难战胜癌症,以及外科医师们对患者肿瘤进行单一活检,为何只能了解这个肿瘤的一部分遗传突变。而且随着时间的推移,癌细胞也在不断的变化其组成。

Cedars-Sinai医学院血液学和肿瘤学副教授和研究科学家,此次多中心联合项目的协调员Dechen Lin博士说:“肿瘤并不是一种单一疾病。肿瘤组织中有数百万个细胞,这些细胞中的很大一部分彼此各不相同。”

文章的作者之一,Cedars-Sinai医院血液学和肿瘤学助理教授林德成(Dechen Lin,音译)博士说,“肿瘤并不是单一疾病。在同一位患者体内和不同时间里会出现多种疾病,肿瘤中有数以百万的细胞,其组成部分差别很大。”

长久以来,Cedars Sinai研究团队一直在关注难治性的食管鳞状细胞癌。这类癌变细胞会在不同程度上对食道进行攻击,尤其是连接喉咙与胃的中空管。根据美国癌症协会的数据,食道癌患者的五年存活率仅仅约为20%。

这一研究组分析的是食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC),这种疾病是最具侵袭性的癌症类型之一,其早期临床诊断及治疗方法有限,患者的5年生存率仅为20%(美国癌症协会数据)。

为了建立食道癌的突变目录,研究使用大功率计算机对13个病人的51个肿瘤样本测序数据进行了深入挖掘。通过复杂的算法,他们在表观遗传学层面对食道癌的发生过程进行了深入分析。

为了构建ESCC的突变列表,研究人员采用了高能计算机系统,分析13位患者的51个肿瘤样品遗传数据,从中利用复杂的运算方法解析了基因突变和表观遗传过程。结果研究人员发现在样品中发现了2,178个遗传突变,其中数十个突变都是发生在已知与癌症发展相关联的基因上。

有赖于上述技术与研究,研究人员在选择的肿瘤样本中确定了2,178个与食道癌发病显著相关的遗传变异,其中几十个变异已被证明与已知的食管癌风险变异相关。另外,研究人员还在同一肿瘤样本的一些区域中检测到许多不同的重要突变,突出了癌细胞的复杂性。这一发现同时证明了使用单活检方法(临床中的标准方法)对癌症遗传构成不准确解释的可能性。

最令人惊讶的是,一些重要的突变只发生在肿瘤的某些区域内,这说明了癌细胞的复杂性。而且研究人员还证明了利用单一活检的方法(目前临床上的标准方法),无法精确的解释癌细胞的遗传组成。

除了建立了这些食道癌发病相关基因突变目录之外,研究人员重建了食道癌的发展“传记”,前所未有地揭示了食道癌细胞生命周期中存在的一些特异突变。

除了这些遗传突变,这项研究也重建了肿瘤的“传记”,记录了疾病生命周期中何时第一次出现这些突变。

“这项研究开拓了肿瘤异质性和癌相关变异研究的前沿,同时,这项研究也是全球最先专注于来自单个肿瘤内不同区域的表观遗传变化研究。”本研究的共同资深作者,生物医学科学副教授和Cedars Sinai生物信息和功能基因组中心主任Benjamin Berman博士说。

“这项研究试图寻找同一位患者,或者不同患者间的肿瘤异质性。这也是第一次在单一肿瘤中以全局化的角度分析不同区域的表观遗传学变化,”文章的通讯作者Benjamin Berman博士说。为了能系统性研究这些不同区域,Berman实验室的Huy Dinh等人研发了新的计算方法。

为了应对多样性数据带来的挑战,项目合作单位Berman实验室项目科学家和该研究的共同主要作者之一Huy Dinh博士开发了针对于表观遗传和基因组数据的创新计算方法。

皇家赌场号hj85,下一步研究人员将会将这些分析技术应用于其它癌症,分析他们迄今为止发现的遗传和表观遗传变化的意义。从而可以以此为基础,研发更有效的,个性化的癌症治疗方法。研究表明肿瘤的异质性是导致出现癌症药物耐药性,和治疗失败的主要原因之一,破解肿瘤的基因组多样性和演变过程,将有助于发现更多靶标,以及新的个性化医学战略。

展望未来,研究者计划将他们的分析技术应用于其他癌症,接着探索他们迄今确定的食道癌相关基因组和表观遗传变化。他们认为他们的工作是有着解决个性化治疗过程中日益凸显的耐药性产生问题。

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为夺取癌症提供战略,靶向疗法难奏效。“证据表明,肿瘤异质性是癌症耐药性产生和治疗失败的主要原因之一,”该研究的另一位作者,医学教授Phillip Koeffler和Cedars-Sinai肿瘤研究中心的Mark Goodson教授说。“鉴于这种情况,破译肿瘤的基因组多样性和进化多样性可以为识别新靶标和设计个性化医疗策略提供基础。”

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