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Nature揭示细胞分裂新机制皇家赌场号hj85,详尽的

文章作者:生命科学 上传时间:2019-08-31

了解细胞分裂的方式和时间对于确定从癌症如何发展到为什么某些哺乳动物能够变得如此之大的一切都很重要。11月7日发表在“科学进展”杂志上的一项关于大肠杆菌细胞数据的新研究,揭示了一个关于触发细胞分裂的长期问题。

Nature揭示细胞分裂新机制 来自加拿大和英国的研究人员发现,染色体在动物细胞分裂中发挥了积极的作用。这发生在细胞分裂为两个新子细胞的胞质分裂阶段。他们的研究结果发布在7月13日的《自然》杂志上。

了解细菌如何协调其生长与细胞周期,以维持其细胞大小的平衡是生物学上的一个重要课题。诺贝尔奖得主Francois Jacob曾经说过: “每个细胞的梦想是变成两个细胞(The dream of every cell is to become two cells)。”以细菌为例,处于指数期增殖状态的细菌新生细胞首先体积增大至初始的两倍,随后在细胞的中间部位发生分裂产生两个同样大小的姊妹细胞,进而周而复始地重复该过程。这个看似简单的过程包含了数个精细调控的基本步骤:细胞的生长、染色体的复制起始、复制与分离以及细胞分裂。为了保持种群稳定的生长与繁殖,细菌必须采用可靠的策略将细胞的生长与细胞周期的各个步骤偶联起来进而维持一定的细胞大小(体积)。

以前的研究表明,为了分裂,细胞必须对染色体进行分割并为新细胞制作其DNA的完整拷贝,并且还必须形成隔膜或隔膜以将新细胞与旧细胞分开。但哪个过程是细胞分裂的主要触发因素?一个现有的模型表明,当细胞分裂主要取决于DNA复制何时完成,而另一个模型则表明隔膜形成是关键的催化剂。由意大利米兰大学IFOM,Santa Fe研究所,瑞士苏黎世联邦理工学院,法国索邦大学和其他大学的科学家们提出的新分析表明,答案是两者都需要同时发生。

细胞分裂是所有生命形式的基础:人体从单细胞经历数十亿次的分裂发育生成所有的组织类型,并且在生命中的每一天其中的一些细胞还在继续数十亿次的分裂。然而当前人们对于相关的分子机制仍不十分清楚(延伸阅读:Cell:细胞分裂的强大抑制因子)。

维持细胞大小的稳定性是原核生物和真核生物细胞的基本共性。细胞大小对几乎所有类型的细胞生理活动都有着重要的影响。比如对于细菌来说,细胞大小会影响细胞比表面积,细胞比表面积与营养物质的转运吸收息息相关, 进而对细菌在营养匮乏等恶劣环境下的存活非常重要。此外,细胞大小还会影响细菌的细胞质组成,与染色体、核糖体以及蛋白质等生物大分子的丰度都息息相关。在实际应用中,许多抗生素的作用靶标针对的即是细胞周期的各个关键步骤,因而其与抗生素作用机制和耐药性问题同样相关。此外,细胞周期调控与生物固氮息息相关。当根瘤菌进入豆科植物进行共生固氮时,豆科植物会释放一些短肽类物质对根瘤菌的细胞周期进行作用,使得根瘤菌形成拟菌体的结构,此时根瘤菌胞内的基因组拷贝数可以从一两个拷贝增加到几十个拷贝,细胞体积也比其自由生长状态显著增加。该发育过程对共生固氮的效率至关重要。

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蒙特利尔大学病理学和细胞生物学系助理教授GillesHickson说:“细胞分裂是一个复杂的过程,通常情况下准确无误地完成。但当DNA分离或胞质分裂过程中出现错误时,它会成为触发癌症的源头。”

大肠杆菌的细胞周期包括两个关键时期——C期以及D期。C期为染色体复制时期(从起点oriC到终点ter所需要的时间), 反映了DNA复制叉移动的速率。D期为染色体复制完成到细胞分裂完成之间的时间。细菌在染色体复制起始后,经历C D时期后发生细胞分裂。然而目前人们对大肠杆菌细胞周期调控的分子机制尚不明确。

“没有一个独特的过程决定细胞何时分裂,”圣菲研究所的生物物理学家Jacopo Grilli说道,他是该研究的共同作者。

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王忆平课题组采用合成生物学手段将基因回路引入到细菌细胞中,实现了对细菌核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase, RNR)表达量的精确控制。他们发现通过梯度控制RNR的表达量,可以实现对细菌胞内DNA复制底物即四种dNTP分子含量的精确控制。当RNR表达浓度很低时,细菌体内dNTP浓度降低,导致C期(染色体复制时期)显著增加进而造成细胞周期的迟滞,进一步造成了细菌体积的显著增加(图1,上)。因此,RNR可以像一个“电池”一样通过控制细菌体内的dNTP底物浓度进而控制细胞周期和细胞体积(图1,下)。

“我们逐一观察细胞后实际上是一个类似于'及时'供应链的过程,这是一个过程,在这个过程中,不同材料在[汽车]生产线上的到达时间与他们需要它们,而最长的到达时间决定了生产线的实际速度,“苏黎世联邦理工学院的共同作者Gabriele Micali解释道。“这代表了概念框架的一种变化,它将细胞周期的这一重要通道重新纳入了新的视角。”

众所周知,称作为微管的微型缆索样结构在细胞分裂过程中参与了将染色体牵拉至细胞的两极。“在这时,微管借助于中央着丝粒从物理上分开染色体,另一些微管则向细胞皮质发出信号,”Hickson说。然而直到现在,人们都认为染色体只是扮演了一个被动的角色:它们被微管拉动,并没有影响胞质分裂,但事实并非如此。

研究进一步发现,当过表达RNR蛋白时,C期可以显著降低,低于前人报道中野生型细菌在各种营养环境下的C期值。这表明野生型细菌在生理条件下生长时,其染色体复制叉移动速率并没有发挥出其全部潜力。细菌有意识地通过严谨控制RNR的表达量,进而保持了亚饱和的dNTP底物浓度,这样可以避免因dNTP浓度过高而增加的DNA突变频率,以保证其下一代的遗传准确性。

Grilli补充说,他们的新模型可以重新分析现有数据,可用于研究任何种类的生物体,而不仅仅是细菌。“能够了解哪些过程决定细菌中的细胞分裂对于研究其他生物,如真核生物,哺乳动物细胞,癌症等也很重要。”

采用强大的遗传工具和精密显微镜来研究果蝇细胞,研究小组发现染色体发出了一些信号影响细胞皮质增强了微管的作用。研究人员发现其中的一个关键信号是通过一种酶复合体——着丝粒上一种叫做Sds22-PP1的磷酸酶来起作用。

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10月16日发表在Cell Reports上的同一研究小组进行的一项单独但相关的研究归结于控制DNA复制和细胞分裂的机制。该论文补充了Science Advance研究的结果,发现先前假设复制是细胞分裂的“瓶颈过程”,这种假设过于局限,无法识别同时循环在确定细胞何时分裂时所起的作用。

他们还证实,这一信号通路在人类细胞中起作用。“像细胞分裂一类的基本过程可以预计从果蝇到人类进化上保守。这使得果蝇成为了帮助我们了解人类生物学的强大系统。”在染色体分离之时,它们向着细胞两极的膜靠近,借助于这个酶的作用,促成了两极的细胞膜软化,促进了细胞伸长,确保了细胞分裂发生在赤道板处。

 

Grilli补充说,这两篇论文都证明了确保在复杂的数据集中探索每种可能的相关性的好处。“在生物学或其他领域,我们总是认为我们需要获得更多数据和更精确的数据来回答这个问题

如果我们收集到足够的数据,问题就会自行解决。但我们也需要很好的方法来研究现有数据,“他说。“我喜欢这两篇论文是他们将数据推向极限,因此我们可以看到模型失败的地方,并了解我们之前未在数据中理解的内容。”

根据IFOM的高级和相应作者Marco Cosentino Lagomarsino的说法,下一个挑战是了解协调这两个过程的机制。“这个问题的答案可以为病理情况[如基因组不稳定性和癌症]提供有价值的指示,其中分裂周期与染色体周期之间的协调被破坏。”

发现这一机制是一个重要的突破,将推动了解细胞分裂过程。“我们将继续寻求了解相关的分子机制。因为细胞分裂对于生命,及某些疾病是如此的至关重要,”Hickson说。

图1 (上)RNR表达量对细菌体积的影响。RNR低水平表达可以显著增加细菌细胞体积。(下)RNR调控细菌细胞周期与体积的“电池”模型。细菌细胞周期分为染色体起始前期、染色体复制时期(C期)以及染色体复制完成到细胞分裂完成之间的时期(D期)。当RNR表达水平较低时(“电池含量低”),细菌体内dNTP浓度降低(淡紫色),导致染色体复制时期显著延长,造成细菌体积显著增加。

事实上,失控性的细胞分裂是所有癌症的特征,这一基础过程是治疗干预阻止癌症发生及扩散的潜在靶标。“但在我们实现目标之前,我们必须继续扩展我们对于正常细胞分裂基本过程和信号的了解,认识它们出错的机制,或如何来利用它们。并且机体中,甚至相同组织中不同的细胞类型不会以完全相同的方式进行细胞分裂。例如,干细胞是进行不对称分裂,而其他大多数细胞则是进行对称分裂,我们仍然没有在分子水平上认识这些差异。有了果蝇一类的强大的遗传模型,我们将会获得成功。最终,有可能帮助合理设计出更特异的疗法来抑制癌细胞分裂,且不会影响同时正在进行细胞分裂的健康细胞,”Hickson说。

该研究揭示了核糖核苷酸还原酶RNR在调控细菌细胞周期和体积过程中的作用,同时也展示了合成生物学在揭示生命基本奥秘规律研究中的强大威力。相关研究成果以“Manipulating the bacterial cell cycle and cell size by titrating the expression of ribonucleotide reductase”为题发表在美国微生物学学会会刊mBio皇家赌场号hj85,上(mBio的总主编Arturo Casadevall教授以“such outstanding work”高度评价该研究工作)。北大已毕业的朱曼璐博士(2011级PTN)与戴雄风博士(2011级)(现均为华中师范大学生命科学学院副教授)为本论文的共同第一作者,王忆平教授为该论文的通讯作者,本研究得到了国家自然科学基金、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室的资助。

这是王忆平课题组在该领域的第二个研究成果。此前课题组与美国加州大学圣地亚哥分校Terry Hwa教授合作,研究发现过表达无用基因(编码-半乳糖苷酶的lacZ基因)会使细胞增大,进而提出了细胞通过感应特定控制细胞分裂相关蛋白的表达量,控制细胞分裂周期的调控模型。该研究成果以“Inflating bacterial cells by increased protein synthesis”为题于2015年发表在系统生物学权威杂志Molecular Systems Biology上。

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