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浅议如何缓和畜牧养殖业上细菌耐药性,抗菌药

文章作者:生命科学 上传时间:2019-08-31

世界卫生组织认为铜绿假单胞菌是一种需要采取紧急行动来预防和控制其传播的细菌。细菌可引起多种疾病,从慢性肺部感染到败血症。由于其对许多抗生素的抗性增加,这种感染通常会危及生命。而不是试图开发一种新的抗生素来对抗铜绿假单胞菌化学家ThomasBöttcher博士和他在康斯坦茨的团队将他们的研究重点放在抑制细菌中的毒力因子上。这些包括有益于感染过程的毒素和其他药剂。为此目的,研究小组开发了一种能够直接测量活细胞中酶的抑制作用的技术。该方法在最新一期的美国化学学会杂志中有所描述。

耐药性又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性,耐药性一旦产生,药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体,如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时,占多数的敏感菌株不断被杀灭,耐药菌株就大量繁殖,代替敏感菌株,而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。病原体对某种药物耐药后,对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性,称之为交叉耐药,根据程度的不同,又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。随着抗生素的应用日益广泛,细菌对一些常用的药物呈现不同程度的耐药性。对于那些应用时间越长,使用范围越广泛的药物,细菌的耐药性往往越严重。 随着医药工业的发展,抗生素的品种越来越多,应用范围也越来越广,在防治畜禽疫病中已成为不可缺少的治疗手段。这对畜牧业的发展起到了极大的推动作用,但伴随而来的耐药问题及食品安全问题也越来越严重。因此,克服抗生素耐药问题已成为当前畜禽业中不可忽视的问题。 加强对细菌耐药性监测的宏观管理和技术支持 1 管理方面 包括:①保证所有的兽医用抗菌药都能建立感染控制程序,有效地管理抗微生物药物的耐药性;②制订并定期更新治疗和预防应用抗生素指南及医院抗生素处方集;③监测抗生素的使用 ,将结果反馈给兽医师和实验室;④保证微生物学实验室建立正确的诊断实验和质量保证体系,如细菌的鉴定、抗生素敏感性实验、以及报告相关结果;⑤及时监测临床标本及流行病学的报告,及时反馈到兽医师和感染控制部门;⑥控制和管理制药公司在畜牧业的促销活动。 2 对兽医从业人员的要求 包括:①教育所有的兽医 合理使用抗生素和遏制抗生素耐药性的重要性;②教育所有的兽医掌握感染疾病预防 和控制原则;③增进医学生和研究生的教育计划,加强所有医疗卫生的工作人员、兽医、医生和药剂师的正确诊断和普通感染处理的教育;④兽医应教育户合理使用抗生素,坚持按医生的处方治疗;⑤教育所有的兽医注意制药工业经济的刺激、促销活动和诱导,从而影响兽医的处方习惯;⑥通过改进抗生素的使用,立足临床实践;⑦规定恰当的抗生素处方;⑧授权给处方管理者,限制抗生素的使用。对于特定的抗生素,有一个使用的适当范围。 3 对于用于食用动物的抗生素的要求 包括:①所有用于食用动物的抗生素,必须要有处方;②终止或尽快分阶段停止使用促进生长的抗生素;③创建国家级抗生素在食用动物中使用系统监测网;④引入安全评估的许可证制度,考虑抗生素对人用药物的潜在耐药性;⑤监测耐药性,认识出现的健康问题并及时采取补救措施,保护人类健康;⑥开发兽医指南,减少抗生素在食用动物中的滥用和误用。 应用中草药 一方面某些中草药本身就具有较强的抑菌作用,另一方面一些中草药对一些耐药菌株具有增敏和逆转的作用。例如:金银花对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有增敏作用,在低于抗菌浓度时还能增强白细胞的吞噬能力,对青霉素抗菌有增效作用;葛根芪连汤与氨苄青霉素、头孢哌酮、诺氟沙星配伍均有协同作用;苍术、黄连素、黄芪对携带多种耐药性质粒的痢疾杆菌F13靶细胞具有明确的消除R质粒的作用。 开发新药 这是传统的解决耐药问题的有效方法,人们在这方面已付出巨大努力,现每年均有新的抗菌药问世。基因方法,基于人们已掌握了许多细菌种群的完整基因组序列,因此就有可能系统地寻找或识别新的杀菌靶位。从理论上讲,针对任何一种微生物或一组微生物都可以发现至少10 类新抗微生物药物。 老药新用与改进现有制剂 如万古霉素在抗MRSA中的应用;史克必成公司的SB265805具有强大的抗G 菌活性氟喹诺酮类制剂的开发等。在今后的几年里,新型的抗G 化合物将有可能投入市场。再如,以前主要用于肺结核治疗的利福平在用于动物的大肠杆菌的治疗上取得了很大的成功。 应用细菌耐药拮抗剂 1 灭活酶抑制剂的研究 细菌通过产生一种或多种灭活酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素,使之失去抗菌活性。常见的β-内酰胺酶是一大类能破坏β-内酰胺类抗生素的水解酶,青霉素类和头孢菌素类药物产生耐药性很大程度是由于此酶水解β内酰胺环引起的,合用β-内酰胺酶抑制剂则可消除此种耐药性并防止新的耐药性的出现。从20世纪70年代初发现克拉维酸开始,到目前已有3种β-内酰胺酶抑制剂,包括克拉维酸和三唑巴坦,它们都具有β-内酰胺环,可以与β-内酰胺酶竞争性结合,保护青霉素和头孢菌素类药物不被灭活,但其本身抗菌活性却极小。 常见的钝化酶有氨基糖苷类和氯霉素类钝化酶,包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷核苷转移酶等,它们对抗生素分子中某些保护抗菌活性所必须的基团进行修饰,使其与作用靶位核糖体的亲和力大大下降,产生耐药性。近年来,在乳杆菌和很多链霉菌中分别发现有大环内酯类钝化酶和林可酰胺类钝化酶的存在。但是,这些钝化酶的作用位点都不象β-内酰胺酶作用位点那样单一,因此,迄今尚未见有类似于克拉维酸那样的钝化酶抑制剂用于临床。一些APH与蛋白激酶结构上的相似性,激发了人们用已知的蛋白激酶抑制剂抑制APH的研究,目前已发现许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂如氨磺酰异奎宁和五羧黄酮等可抑制APH,但无法逆转其耐药性。 2 膜通透剂的研究 在抗生素选择压力作用下,细菌改变外膜蛋白的组成和数量,使菌体外膜通透性降低,阻碍抗生素进入菌体内而产生耐药性。 一些抗生素如多粘菌素通过破坏细菌细胞包膜的完整性,增加膜的通透性而达到抗菌作用。人们已经知道多种能增加膜通透性的化合物,包括一些常用的抗生素如氨基糖苷类和大环内酯类抗生素。氨基糖苷类作为阳离子化合物,能与革兰氏阴性细菌外膜脂多糖接合,破坏细菌外膜,同时也促进该类药物自身进入细菌胞内,增强其自身的抗菌作用。 3 外输泵抑制剂的研究 外输泵机制的研究源于20世纪80年代Ball和McMurry对大肠杆菌耐四环素机制的研究和此后的对金黄色葡萄球菌对镉耐受机制的研究。目前,国内外已有很多关于外输泵抑制剂的报道。早在1988年Beck等就报道“吲哚生物碱如利血平、长春地辛等通过与抗癌药如长春新碱竞争性与外排蛋白Pgp糖蛋白结合来抑制该糖蛋白的外输功能,进而降低肿瘤细胞的耐药性”。实验表明,利血平能抑制肺炎链球菌对环丙沙星和金黄色葡萄球菌对诺氟沙星、环丙沙星等水溶性氟喹诺酮类药物的耐药性。利血平也可通过抑制NorA外输蛋白对诺氟沙星和溴乙锭的外排作用,显着提高金黄色葡萄球菌对诺氟沙星和溴乙锭的敏感性。从中草药黄连中分离出的化合物5,Methoxyhydnocarpin能明显抑制NorA外输泵的活性,黄酮衍生物也能抑制NorA蛋白。外输泵抑制剂MC04124可增强大环内酯类药物对革兰氏阴性菌的活性。UK57562为一吲哚类衍生物,可使四环素对耐药性大肠杆菌的MIC下降48倍,对溶血性巴氏杆菌的MIC下降83倍。在6位上连有亲脂性烷硫甲基的四环素类衍生物具有抑制外输作用,与多西环素等合用对耐四环素的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有明显的协同作用。最近发现喹诺酮类药物外输泵抑制剂MC207110,是一种由苯丙氨酸、精氨酸与3氨基喹啉组成的二肽酰胺,能明显抑制铜绿假单胞杆菌的Mex外输泵系统和大肠杆菌的AcrAB外输泵系统,使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增强8倍,现正以其为先导物,进行结构优化。另外,各种能量抑制剂如氰氯苯腙等可以破坏主动外排耐药系统能量来源的质子浓度梯度,抑制主动外排作用,使抗菌药物在细菌中的蓄积显着增加,常用于对外输泵机制的研究试验中。 4 避免抗生素作用靶位 改变的研究抗生素作用靶位改变介导的耐药性常发生于抗生素仅灭活单一靶位而本身又不是靶位底物的类似物。在这种情况下,许多单一氨基酸的取代就会导致抗生素与作用靶位亲和力的显着下降形成高水平的耐药性。氟喹诺酮类药物在我国兽医临床中有着广泛的应用,其作用机制是抑制DNA回旋酶或DNA拓扑异构酶,这些酶的变异可导致耐药性的产生。常见的突变基因是gyrA或parC,而且常发生于称为“喹诺酮耐药决定区”的部位。针对gyrA和parC突变导致的喹诺酮类药物作用靶位亲和力的降低,已经研制成一些不受或较少受单一靶位影响的新型氟喹诺酮类药物。例如,斯他沙星和克林沙星对有gyrA或parC单一突变的耐药细菌有较强的抗菌活性。 5 细菌生物被膜抑制剂的研究 细菌生物被膜是细菌在不利于其生长的环境下,产生藻酸盐多糖或纤维蛋白,使细菌相互粘连形成菌膜,将其自身包绕于其中形成的一种附着于病灶表面或管腔内的膜状物。 研究表明,克拉霉素等大环内酯类、林可霉素等具有抗藻酸盐作用,可在菌膜上形成孔穴,进入菌膜内层,抑制BF的形成。临床上联合使用小剂量的大环内酯类药物与对BF通透性较强的氟喹诺酮类药物治疗BF相关的感染,取得了很好的疗效。通过实验发现,阿奇霉素能提高氟罗沙星对生物被膜的渗透,从而增强其对铜绿假单胞菌BF的抑菌活性。由于司帕沙星对生物被膜具有较好的通透性,且其杀菌作用不依赖细菌的生长率,故对生物被膜内细菌具有良好的清除作用,是治疗细菌生物被膜感染的良好选择。克拉霉素可抑制铜绿假单胞菌BF的形成,并可增强环丙沙星对有BF的铜绿假单胞菌的杀菌作用。 6 抗菌增效剂的研究 常见的抗菌增效剂是人工合成的二氨基嘧啶类,因能增强磺胺药及多种抗生素的疗效而得名。国内常用的有甲氧苄啶,后者为兽医专用品种。国外应用的还有巴喹普林、奥美普林等。其作用机制都是抑制细菌的二氢叶酸还原酶,阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸,从而阻止细菌DNA的合成。 7 耐药质粒消除剂的研究 耐药质粒是细胞质中独立于染色体之外具有遗传功能的双链DNA,广泛存在于革兰氏阳性菌和阴性菌中,它可以通过接合转移、转化、转导、转座及整合等方式在同种属甚至不同种属细菌间进行传播,从而导致多种细菌产生耐药性。因此,通过R质粒传递产生的耐药现象在自然界发生的耐药现象中占有重要地位,也最为常见。可见,怎样消除R质粒,使耐药菌株恢复敏感性,对于治疗临床耐药菌的感染及耐药性的传播有着重要的意义。 自20世纪60年代以来,人们发现各种理化因素如高温、溴化乙锭等可影响质粒的消除,抗菌药物喹诺酮类等也有质粒消除作用。早在1986年Michel等采用氟喹诺酮也有质粒消除作用。这些化学合成消除剂对R质粒的消除率较低,且大剂量的消除剂本身也有毒副作用,会给人体带来危害。然而,中草药由于其毒副作用较小、价格便宜及体内使用安全等优点,如果能辅以抗生素治疗,可减少抗生素的用量,提高抗生素的疗效,因此被我国学者所重视。 探索新的抗菌治疗方法 ①抗生素轮流替用:使细菌在一定时间内与一部分抗生素脱离 中国养殖网小编:帮您寻找身边的新闻热点,让我们以全新的视角透析畜牧行业,让您更多的了解身边的故事,我们愿真诚的与您分享。

自然性抗菌药物和合成抗菌药物等的出现使有效治疗各种细菌感染成为可能,为保障人类健康做出了卓越贡献。但随着抗生素的广泛应用,也出现了细菌耐药性逐年增加,致使一些抗生素疗效降低、甚至无效的情况。过去已获控制的一些传染性疾病出现了再次流行的趋势;一些非致病菌成为条件致病菌,如变形杆菌、绿脓杆菌等;而病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。这些情况的出现,迫切要求不断地提供新型抗菌药物,并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。

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新抗生素研究 风起云涌

ThomasBöttcher和康斯坦茨的博士研究员Michaela Prothiwa将他们的努力集中在细菌中的特定代谢途径上,该途径负责称为喹诺酮的信号的生物合成。铜绿假单胞菌使用这些信号来协调毒力因子的产生。喹诺酮类因此充当群体感应信号:细菌使用这些分子来量化它们的细胞数量或种群密度,就像用于确定多数投票的方法一样。如果喹诺酮类信号表明它们的数量和密度足够大,那么细菌就会开始产生毒力因子。这些是造成细菌感染性的原因。

新抗生素的筛选仍然是新抗菌药物发现的重要途径。当前各大类抗生素均有所发展,β-内酰胺类抗生素特别是头孢菌素在抗生素领域仍占主导地位。出现第四代头孢菌素;发现兼具免疫调节作用的头孢菌素;一批第三代口服头孢菌素和性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素也陆续上市;碳青霉烯类在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上,其抗菌活性、安全性和药代动力学特征不断得以改善。

康斯坦茨研究小组的目标是关闭这种基于喹诺酮的通信。酶PqsD在喹诺酮的生物合成中起重要作用。研究人员能够开发出一种可用于抑制酶的分子,从而防止细菌产生喹诺酮,帮助细菌确定其种群密度。抑制信号使它们无法产生毒素和毒力因子。“我们正在扰乱微生物之间的沟通,”ThomasBöttcher说。

大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。当前研究的主要动向是继续采用化学与生物学等方法修饰结构,以改善其耐药性并研发其在抗菌以外的应用。第一个第三代大环内酯药物亦于2002年首次上市。

为此,他在康斯坦茨大学的化学家团队开发了一种寻找酶抑制剂的新方法。迄今为止,酶抑制剂通常在无细胞系统中开发,并且经常被证明在活细胞中无效。现在,使用化学探针的新策略可以直接测量活细胞中酶的抑制作用。现在可以测试化学化合物库以发现细菌中特定代谢途径的抑制剂。该策略不仅限于酶PqsD。将来,它还将用于针对其他细菌代谢途径的抑制剂的特定开发。

氨基糖苷类抗生素通过结构修饰已明显改善了耐药性,近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌的新氨基糖苷类药物。阿贝卡星不易受氨基糖苷钝化酶侵袭,对更多的氨基糖苷耐药菌有作用,其抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强,特别对MRSA有强大的抗菌力;依替米星对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星,对MRSA亦有较强作用。

皇家赌场号hj85,ThomasBöttcher研究小组的另一份出版物刊登在“化学 - 欧洲期刊”上,主要关注毒力因子和被世界卫生组织认为是“基本药物”的药物。该研究旨在了解为什么细菌中的某些酶会产生由两个或三个构建块组成的小型铁载体。

科研人员对四环素类抗生素的耐药性问题也在探索。新研究表明,从Dactylosporangium发酵液中分离出的4种Dactylocycline,对耐四环素的革兰阳性菌有作用。甘氨酰四环素是经过结构修饰的半合成四环素,对起源于核糖体保护和外排机制的耐药菌有作用;叔丁基甘氨酰米诺环素tigilcycline对临床重要致病菌有广泛的活性,抗MRSA、PRSP、VRE作用优于万古霉素。

通过两个构件的环化产生的代谢物包括影响鱼和昆虫的疾病的毒力因子,而由三个构件组成的较大化合物是全世界使用的最重要的药物之一。该药物在输血过程中使用或用于治疗由血液中过量铁引起的疾病。与博士研究员SinaRütschlin一起,ThomasBöttcher开发了一个新模型来解释这些铁载体是如何用两个或三个构建块生产的。未来的目标是能够定制优化用于生产这些化学试剂的酶。

MRSA、PRSP、VRE是目前临床常见的几种重要的耐药革兰氏阳性菌。它们的出现给临床治疗带来了极大困难。近年来,针对这些方面的研究已经取得了一定进展。新糖肽类抗生素Oritavancin 为半合成糖肽类药物,其体内半衰期较长,对MRSA、PRSP与VRE均显示良好作用,是抗VRE活性最强的药物之一。链阳霉素类抗生素Synercid是“奎奴普丁/达福普丁”的复合制剂,能使细菌蛋白质的合成停止于转肽阶段,阻断核糖体合成蛋白质的外排而使细菌死亡,对MRSA、MSCNS、链球菌属、屎肠球菌等均有较强的杀灭作用。近年来新发现的对多重耐药金葡球菌、MRSA、VRE等有较强作用的其它新抗生素包括了酮内酯类、脂肽类、脂糖肽类、长链烯酸类、含噻唑与?唑的环肽等。

对多重耐药的非发酵革兰氏阴性杆菌(如铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌等)有效的新抗生素主要包括第四代头孢菌素、碳青霉烯、新喹诺酮类,及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂等。近年发现的对耐药革兰氏阳性、阴性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脱甲酰酶抑制剂BB-3497与Actinonin等。

值得一提的是,对多肽抗生素的研究近年来十分活跃。迄今为止,已在昆虫、鸟类、动物及植物等生物中发现了700多种内源多肽抗生素。其高效广谱的抗菌活性引起了各国学者的重视。一般认为多肽抗生素分子可以在细菌质膜上形成跨膜离子通道,从而使细菌不能保持其正常渗透压而死亡,细菌将难以对其产生耐药性。

合成抗菌药物 花样翻新

近年来各国上市了十几种新喹诺酮类抗菌药。与过去的第三代品种相比,或在抗菌作用或在药代动力学性能等方面有所改善。新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性,又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性,并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。克服喹诺酮类耐药性的研究也有新进展。2-Pyridone类化合物ABT-719是作用于不同靶位的新DNA旋转酶抑制剂,对耐环丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、肠球菌和MRSA均有很强活性;新近发现的喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假诺卡氏菌产生的新喹诺酮,对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用。

引人注目的一个新进展是结构新颖的唑烷酮类抗生素的发现。唑烷酮类抗生素为抑菌剂,通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合,抑制起始复合物的形成,在翻译的早期阻断细菌蛋白的合成。其独特的作用特点使其与其他蛋白合成抑制剂间没有交叉耐药发生。该类抗生素中的利奈唑胺对MRSA等多重耐药革兰氏阳性菌的疗效优于万古霉素,利奈唑胺与Syner鄄cid均已获FDA批准,可用于VRE所致严重感染的治疗。

另外,科研人员在对二氢叶酸还原酶抑制剂的研究发现了药代动力学性能和抗菌活性更好的新抗菌药;在合成新化合物的筛选中,找到了螺异唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196,它们对多重耐药性金葡球菌、MRSA、VRE等均有较强抗菌作用;抗结核杆菌的新药研究则找到了对耐药性结核杆菌有效的硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824和具有较强抗结核杆菌作用的吡咯衍生物BM-212。

备受关注的新动向

过去的抗菌药都是直接作用于细菌病原体。近年来的抗菌药物开发,除继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药之外,还注意寻找提高与保护抗菌药效能、增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质。

抗生素增强剂可以明显增强抗生素的抗菌效力。最近发现的β-内酰胺类增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类联合使用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度下降到原来的1/500。

抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床,获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦,但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。

科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用(如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665)的新抗菌药;与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。

近年来,其它如渗透性促进剂、外排泵抑制剂、生体防御机能调节剂、微生物感染途径阻断与病原性衰减剂的研究也颇受重视。

研究展望

微生物及其代谢产物的多样性,为新抗菌药物的筛选提供了丰富来源,但过去半个多世纪以来的药物筛选还只触及到其中很小的一部分。而对海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物开发提供了更广阔的前景。

当前各国学者正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选,运用抗生素作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就,创建新的筛选模型,利用高新技术建立自动、快速、高通量的筛选程序;广开菌源,并采用基因工程、细胞工程等技术构建生物工程菌株,运用电子计算机辅助设计和组合化学等手段大量获取新化合物。已经完成的对重要致病菌基因组的研究初步揭示了许多潜在抗生素作用新靶点的存在,尽管目前相关研究开展的还比较少,但人们已着手探索。无疑,二十一世纪的抗菌药物必将获得更大的发展。

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