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我国科学家发现,阿司匹林可能治疗自身免疫疾

文章作者:生命科学 上传时间:2019-08-29

阿司匹林从诞生至今,已经走过了超过120个年头。

2019年2月21日,张学敏/李涛团队在Cell杂志发表题为“Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity”的研究论文,首次揭示了cGAS的乙酰化修饰可抑制其酶活性,进而抑制下游干扰素通路,且该乙酰化可受阿司匹林(乙酰水杨酸)作用产生,这也是首次发现“百年老药”阿司匹林参与干扰素通路的调控的功能和具体机制。阿司匹林是最为经典的非甾体消炎药,既往研究已发现阿司匹林可乙酰化修饰蛋白,本研究则验证了阿司匹林对cGAS的直接乙酰化和抑制作用。研究人员利用Trex1基因敲除鼠作为艾卡迪综合征(一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性自身免疫性疾病)的模型,发现阿司匹林可以显著抑制该疾病模型鼠心脏中干扰素激活基因(ISG)的表达,并有效延长小鼠的生存。为进一步证实阿司匹林对cGAS抑制作用,研究人员寻找并分离了国内一例艾卡迪综合征患者及其健康的亲兄长的外周血白细胞PBMCs。通过阿司匹林处理,可明显抑制患者PBMCs中过度免疫反应表型。本研究是张学敏/李涛团队在cGAS领域的一项重要研究,该研究也拓宽了“百年老药”阿司匹林的应用,使其在具有抗炎、抗肿瘤等功能后具有抗自身免疫的新功能。

解放军军事科学院军事医学研究院李涛博士团队、张学敏院士团队成功发现细胞“门神”环鸟腺苷酸合成酶抵抗病毒感染的重要调控机制。国际顶尖学术期刊《细胞》已于北京时间22日凌晨在线发表了相关研究论文。

从最初的一款解热镇痛消炎药,到发现能够抗凝血、预防心血管疾病。随后,又被证明对人们闻之色变的癌症具有预防功能。

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对机体抗病毒机理的深刻认识被视为应对病毒感染的关键。专家介绍说,目前已经发现超过150万种具有对人体致病能力的病毒。张学敏表示,科学家们希望从共性的角度出发,寻找对抗病毒感染的“公共方案”,解析机体进化出病毒免疫力的能力。“以不变应万变,使我们可能应对任何病毒的侵袭,这是我们研究的初衷。”

前不久,我们还报道了香港中文大学的科学家,在60万中国人队列中发现,服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关,尤其是肝癌、胃癌风险直接减半!

李涛介绍说,病毒入侵机体时,其自身的遗传物质将被带入宿主的细胞中,引发机体针对这些外来DNA迅速做出的免疫反应,以消除病毒感染。已有研究发现,作为DNA感受器的cGAS蛋白在触发自身免疫反应中起到关键作用。“功能就像门神,防止不好的东西进到家里。”

而如今,中国科学家又为阿司匹林这个百年神药,续写了新的传奇。

另一方面,cGAS的异常激活也是系统性红斑狼疮等一类自身免疫疾病的关键致病因素。“寻找有效调控cGAS活性的手段并探究其机制,对抵抗病毒感染、重大传染病防控及自身免疫疾病的治疗都至关重要。”李涛说。

皇家赌场号hj85,最近,中国军事医学研究院的李涛博士和张学敏院士团队,在人体细胞和小鼠模型中证实,阿司匹林通过其看家本领——乙酰化作用,能阻断一条重要的免疫通路对干扰素反应的激活,从而可能治疗自身免疫疾病。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上。

探究“门神”为细胞“看家护院”的“工作机制”便是这些中国科学家此番研究的出发点。经过近五年的研究,科研团队发现,乙酰化修饰是控制cGAS活性的关键分子事件,乙酰水杨酸可以强制cGAS发生乙酰化并抑制其活性。研究人员随后对这一发现进行了验证。

与很多意外之喜的重要发现不同的是,李涛博士和张学敏院士团队一开始的目标就非常明确,瞄准了cGAS-STING这条免疫领域的明星通路。因为它被发现与诸多疾病,尤其是自身免疫疾病密切相关。

军事医学研究院院长张士涛认为,这一发现不仅揭示了阿司匹林作用于人体的全新靶点和分子机制,还可能为一类目前无药可治的自身免疫疾病提供潜在治疗方法。

人体细胞时刻要防范病毒的入侵。很多时候,病毒是将自身的DNA注入到宿主的细胞质中,以达到感染的目的。因此,识别细胞质中的病毒DNA,是免疫病毒的关键环节。

“没有基础性研究的突破,应用性研究很难有方向。”张学敏表示,这一研究成果是对机体抵抗病毒感染调控规律的揭示,是基础生命科学研究前沿领域的重要进展。他也说,从基础研究有所突破到成果显示实际作用需要一个很长的过程。下一步,研究团队将在提高阿司匹林乙酰化效率、寻找更有效的抑制剂、增益cGAS以治疗肿瘤等方面作进一步探索。

2013年,着名华人科学家陈志坚教授发现, 对细胞质中DNA的识别和介导,正是由cGAS-STING通路完成的。识别之后,cGAS-STING通路会激活干扰素反应,引发先天免疫,从而抵御病毒。这个发现掀起了对cGAS-STING通路研究的热潮。

不过,cGAS-STING通路对细胞质DNA的识别,并不是非常特异。细胞自身来源的DNA,如果出现在细胞质中,也会引发免疫反应。

例如,人类的基因组中整合着逆转录病毒的DNA,这些病毒也会产生细胞质DNA;此外,细胞损坏后同样会产生细胞质DNA。这些自身来源的DNA也会通过cGAS-STING通路,激活干扰素反应。也就是说,每个细胞都可能引发自身免疫反应,这麻烦就大了。

其实不用担心,要是真有这个问题,那人类怎么可能活到现在呢。人体进化出了一套的机制来清除内源的细胞质DNA,以防止自身免疫疾病发生。

但是,这套清除机制也可能出问题。科学家之前就发现。红斑狼疮、艾卡迪综合征等患者体内, 清除细胞质DNA的降解酶基因发生了突变,使得细胞质中的DNA大量积累,从而使得cGAS-STING通路被长期激活,引发系统性的自身免疫反应。

先天性的基因突变我们很难去弥补。不过,这些疾病的最终发生,需要所有环节都畅通。就像一个串联电路一样,只要我们切断了这条电路中间的一个节点,那整条电路就都断电了。

我们知道,蛋白质的功能还受到化学修饰的影响。例如大家熟悉的磷酸化,以及乙酰化等。这些化学修饰就像给蛋白质按上了一个开关,能够控制蛋白质的功能。

这次,李涛和张学敏团队通过分析发现,cGAS-STING通路上的一个核心成员——cGAS蛋白,正好带有乙酰化修饰。这个乙酰基团很可能就是cGAS-STING通路的一个开关。

不过,这个开关到底发挥了怎样的作用呢?研究人员进行了深入的探索。

通过多个实验,他们发现,增强cGAS蛋白的乙酰化,能抑制cGAS-STING通路,进而抑制免疫反应。也就是说,乙酰化确实就是控制cGAS-STING通路的开关。

我们知道,阿司匹林的拿手好戏,正是对蛋白进行乙酰化修饰!

那阿司匹林能否达到我们想要的目标呢?答案是肯定的。

研究人员先在体外证明,阿司匹林能将cGAS蛋白乙酰化,并抑制其活性。又在艾卡迪综合征患者来源的外周血单核细胞中发现,阿司匹林能在细胞质中有大量DNA存在的情况下,抑制cGAS蛋白,抑制cGAS-STING通路。

随后,用阿司匹林处理患有自身免疫疾病的模型小鼠,发现阿司匹林能在动物体内乙酰化cGAS蛋白,抑制干扰素反应,从而治疗小鼠的自身免疫疾病。

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