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【皇家赌场号hj85】成年人脑神经元可重塑自己连

文章作者:生命科学 上传时间:2019-08-27

核心提示: 麻省理工学院皮考尔学习和记忆研究所神经生物学副教授埃利·内迪维及其同事发现,一种与自闭症相关的神经元在大脑皮层上部边

新闻中心讯 经3年多潜心研究,复旦大学神经生物学研究所禹永春副教授领衔的课题组与美国纽约斯隆凯特琳癌症研究中心时松海课题组合作在“脑神经环路发育研究”方面取得重要进展,该成果首次发现脑神经元间由“电突触”介导的信息交流在大脑皮层神经环路发育中有重要作用。该研究不仅为科学家深入研究大脑皮层神经网络形成之谜提供了重要启示,也为脑神经环路发育异常相关疾病(如小儿癫痫、自闭症、智力发育迟滞等)的诊断和治疗提供了新思路和新靶点。5月3日该成果已在线发表在世界顶级科技学术期刊《自然》(《Nature》)杂志上。

自闭症的发生有多种遗传原因,很多原因科学家们并不清楚,大约1%的自闭症患者机体中都缺失名为Shank3的基因,而该基因对大脑发育非常重要,如果缺失这种基因,个体就会出现典型的自闭症症状,包括重复性的行为及避免与社会互动的行为等。近日刊登在Nature上的一项报告中,来自MIT的科学家们就表示他们可以通过在个体后期生活中“找回”缺失的基因来逆转患者的部分行为,从而使得患者大脑更加合适地工作。

麻省理工学院皮考尔学习和记忆研究所神经生物学副教授埃利·内迪维及其同事发现,一种与自闭症相关的神经元在大脑皮层上部边界的脑组织上对自身连接进行了重塑。内迪维表示,他们的研究目标是成人大脑的结构重塑及其长期可塑性,即大脑依据外界环境做出变化的能力,并将破解是什么驱动或限制了这种可塑性。此次发现十分令人兴奋,这为科学家了解大脑皮层回路的潜在灵活性以及探索大脑与认知相关的高级区域点燃了新的希望。

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研究人员Guoping Feng教授说道,这就说明即便是在成体大脑中我们也某种程度上也存在一定的可塑性,目前有很多证据表明,某些缺失的确可以逆转,从而帮助我们开发特殊的疗法治疗自闭症患者。

在先前的研究中,内迪维和麻省理工学院机械工程和生物工程系的彼得教授观测到了树突长度的大规模变化,更令人惊讶的是,他们发现这种增长仅限于特定类型的细胞,大多数的大脑皮层神经元都是稳定的,而小部分的联络神经元则在进行活跃的重组活动。

研究发现,大脑皮层是由上百亿个神经元构成的复杂网络,大脑中一个神经元与另一个神经元相接触的部位叫做“突触”,它是神经元之间在功能上发生联系的部位,也是信息传递的关键部位,神经元与神经元之间的相互“交流”依赖于突触,这些彼此联系的神经元构成一定的神经环路来发挥大脑的高级功能。研究表明所有动物神经元上通常有大量的包括兴奋性或抑制性细胞在内的“突触”,科学家把大脑中突触前细胞通过释放特殊化学物质将信息转送到突触后细胞,称之为化学突触;把借助于电信号传递信息,称为“电突触”,也称缝隙连接,其交流规律是,当“突触后细胞”接收到“突触前细胞”发出的不同“电信号”时,就会使大脑分别产生兴奋、兴奋性上升或下降、或不易产生兴奋等神奇现象,“电突触”因而被普遍认为在神经元相互信息交流中有重要作用。目前对“电突触”重要功能的研究已日益成为神经科学家关注的“重中之重”。

皇家赌场号hj85,Shank3蛋白是在突触中被发现的,作为一种支架蛋白,Shank3可以帮助组装其它许多蛋白,从而来协调神经元对接收信号的反应;研究Shank3缺失的案例可以帮助科学家们阐明自闭症发生的神经学机制;该基因的缺失或缺陷会引发突触的断裂,从而引发小鼠出现自闭症样的症状,包括强迫行为和焦虑症等。研究者发现,小鼠机体中的某些突触,尤其是大脑纹状体中的突触可以明显降低树突棘(dendritic spines)的密度。

通过此次研究,科学家断定联络神经元的重塑能力并不由遗传谱系所决定,而是取决于大脑皮层自身的内部回路。内迪维说:“我们的研究结果表明,回路内部的细胞位置决定了成人大脑的重塑能力,如果我们能确定这些位置的哪些方面可使树突在本应稳定的大脑中发生生长,或许我们能用它促进在一般情况下不可修复或无法适应环境变化的细胞的生长。”

千百年来,神经科学家都在考虑和研究一个重大问题,大脑皮层中的神经突触环路是怎样形成的?这些神经环路的形成有没有什么基本规律可循?研究表明,在哺乳动物大脑皮层发育早期兴奋性神经元之间存在着大量的“电突触”,然而,随着大脑皮层不断发育,神经元间“电突触”联系逐渐消失,取而代之的是化学性突触。到目前为止,人们对“化学性突触”研究有所深入,但对“电突触”在脑皮层神经环路发育中发挥的作用却知之甚少。

这项研究中,研究者对小鼠进行遗传工程化操作以便小鼠在胚胎发育期间Shank3基因处于关闭状态,但通过在小鼠饮食中增加他莫昔芬就可以恢复该基因的表达。当研究者关闭幼年小鼠(出生后2至4.5个月)机体中的Shank3基因后就可以消除小鼠的重复性行为及避免与社会互动的趋势,在细胞水平上研究者发现,树突棘的密度在处理过的小鼠大脑纹状体中明显增加了,这就阐明了成体大脑的结构可塑性这一现象。

内迪维表示,对神经元可在成人大脑中生长的了解,可使科学家有机会增强这一进程,并探索在什么情况下可使之发生。此外,研究人员还需对成熟后仍保持特定生长特征的联络神经元群体保持特别关注,以为获取全新发现奠定基础。

为了探索大脑“电突触”之奥秘,禹永春等研究人员通过改变兴奋性神经元间“电突触传递”的方法,首次探明了“电突触”在脑皮层神经环路发育中的重要作用,即通过在体胚胎小鼠脑室微量注射“逆转录”病毒,首先标记出脑皮层上具有高亲缘性的同克隆群“姐妹神经元”。研究中,他们发现了一个有趣的现象:在发育早期神经环路记录中,高亲缘性姐妹神经元间较非姐妹神经元有着更紧密的“电突触”联系,并随着发育姐妹神经元间“电突触”联系逐渐减少,进而“化学性突触”逐步取代了“电突触”。那么,姐妹神经元早期表达的“电突触”有什么作用呢?

当研究者在小鼠幼年早期开启Shank3基因表达时(即仅在小鼠出生20天后),小鼠的焦虑和运动协调性就会改善,如今研究者正在研究阐明小鼠机体这些回路形成的关键时期,这可以帮助他们确定治疗小鼠自闭症的最佳干预时间。对于Shank3基因突变的一部分人群而言,该研究表明新型的基因编辑技术从理论上可以用于修复Shank3基因的缺失,并且改善个体的症状,甚至后期生活的症状。然而目前这些技术还没有在人体中进行试验。

禹永春等的进一步研究发现,“电突触联系”在姐妹神经元间同步化放电中有关键的作用,即在接收到相同神经信号的条件下,姐妹神经元间更容易诱发同步化动作电位反应。因此,可以认定,神经元间电突触的“信息交流”为“进化”到化学性突触联系提供了重要的准备。为了更进一步研究“电突触”对化学性突触发育的影响,禹永春等巧妙地利用分子生物学的方法选择性地关闭姐妹神经元“电突触”通道,令人吃惊奇的一幕发生了:通道关闭后,姐妹神经元之间的化学突触联系显著下降,但是非姐妹神经元之间的化学突触联系没有受到影响。

研究者Feng认为,目前科学家们可以开发出针对自闭症患者的很多治疗方法,比如如果科学家们可以鉴别出自闭症患者机体中引发特殊行为异常的缺失性回路,那么就可以采用一系列手段调节这些回路的特性,从而帮助患者进行治疗。未来研究者将进一步鉴别缺失的神经元亚型及在这些神经元中所表达的基因,从而为新型自闭症的靶向性疗法开发提供帮助。

上述研究结果表明,大脑皮层神经环路发育是有一定规律的,即神经元亲缘性越高越容易形成神经突触联系,更为重要的是,神经元亲缘性是由“电突触”联系在一起的。该成果首次揭示了“电突触”和“化学突触”之间的因果联系,换言之,在大脑皮层发育过程中如果没有电突触就不会形成化学突触。电突触引发的脑神经环路障碍参与了导致众多中枢神经系统发育异常疾病的发生,该成果破解了脑皮层环路发育过程中神经元间相互交流的“秘密语言”,为人类深入探索大脑的奥秘向前迈出重要一步,对人类由神经环路发育异常引起的相关疾病的诊断和治疗有重大意义。

据悉,禹永春博士是2009年复旦大学神经生物学研究所、复旦大学脑科学研究院、复旦大学医学神经生物学国家重点实验室引进的青年PI。此项研究合作双方为共同通讯作者,禹永春同时为第一作者,复旦大学为第一通讯单位。

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